Velike nade polagale su se u novu generaciju lijekova za Alzheimerovu bolest, no mnogi od njih nažalost ne daju očekivane rezultate. Rijetka obdukcija mozga sada nudi mogući odgovor na pitanje zašto je tome tako. Prema nedavnoj studiji slučaja objavljenoj u časopisu JAMA, aducanumab, lijek čija je proizvodnja obustavljena, mogao bi biti djelomično neuspješan jer ne prodire u sve dijelove mozga, piše Science Alert.

Postmortalna analiza mozga pacijenta koji je tijekom 4,5 godine primio 30 doza aducanumaba pokazuje da su samo neka područja mozga očišćena od amiloid-beta plakova i nakupina tau proteina, dok su druga područja i dalje bila preplavljena ovim obilježjima kognitivnog propadanja.

Jedinstveni uvid u djelovanje lijeka
"Mnoga ranija izvješća pokazivala su ili opsežno ili pak ograničeno uklanjanje amiloida", objašnjava neuropatolog Edward Lee sa Sveučilišta u Pennsylvaniji.

"Ovaj je slučaj predstavljao jedinstven scenarij u kojem su neka područja bila očišćena od amiloida, a druga nisu. To nam je pružilo priliku da izravno usporedimo što se dogodilo u susjednim regijama mozga i tako bolje razumijemo vezu između amiloida, tau proteina i neurodegeneracije."

Danas je većina lijekova za Alzheimerovu bolest usmjerena na uklanjanje amiloid-beta plakova i tau nakupina, koji se povezuju s kognitivnim propadanjem. Iako su brojna istraživanja na miševima pokazala obećavajuće rezultate, oni se često ne prenose na ljude. Jedan takav primjer je lijek aducanumab.

Američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) kontroverzno je 2021. godine odobrila ovaj lijek po ubrzanom postupku na temelju preliminarnih rezultata. Riječ je o antitijelu dizajniranom za uklanjanje beta-amiloidnih plakova, no kod pacijenata je pokazalo nejasne i proturječne rezultate.

Proizvođač Biogen obustavio je proizvodnju 2024. godine kako bi "preusmjerio resurse u istraživanje Alzheimerove bolesti".

Sada je analiza mozga pacijenta iz kliničkog ispitivanja otkrila neka od ograničenja lijeka. Sredovječni pacijent s blagim kognitivnim oštećenjem preminuo je četiri godine nakon primanja posljednje doze.

Njegova je obitelj dala pristanak da se mozak donira znanosti, što je omogućilo usporedbu stanja prije i poslije liječenja. Obdukcija je pokazala da su površinski slojevi mozga uglavnom imali manje amiloida, ali su duboki kortikalni slojevi i dalje sadržavali visoke razine plaka. To upućuje na zaključak da lijek možda nije prodro dovoljno duboko u mozak.

Povezanost amiloida i tau proteina
Zanimljivo je da su područja mozga s niskim razinama amiloida također imala manje nakupina tau proteina, što je bilo povezano sa sporijom atrofijom moždanog tkiva. Ovi nalazi sugeriraju da bi se uklanjanjem amiloida moglo zaustaviti nakupljanje tau proteina i spriječiti oštećenje neurona.

"Prilika da u istom mozgu usporedno promatramo oba obrasca bolesti pružila nam je rijetku mogućnost da razumijemo kako uklanjanje amiloida utječe na druge proteine koji doprinose Alzheimerovoj bolesti", kaže koautor studije David Wolk, neurolog i direktor Centra za istraživanje Alzheimerove bolesti Penn.

"Ovi nalazi pružaju neke od dosad najjasnijih dokaza na ljudima da anti-amiloidne terapije mogu ograničiti nakupljanje tau proteina i usporiti promjene u mozgu koje dovode do gubitka pamćenja i kognitivnog propadanja."

Je li ciljanje amiloida pravi put?
Iako se radi o samo jednoj studiji slučaja, a demencija je vrlo raznolika bolest, nalazi nude važan trag. Glavni autor i neurolog Christopher Brown smatra da amiloid ostaje korisna meta za lijekove jer se u mozgu može pojaviti godinama, pa i desetljećima, prije prvih simptoma.

"Ovaj slučaj sugerira da rano uklanjanje amiloida može pomoći u ograničavanju promjena koje u konačnici oštećuju moždane stanice", tvrdi Brown. "Tekuća ispitivanja pomoći će utvrditi može li početak liječenja prije pojave simptoma donijeti još veću korist."

Ipak, nisu svi znanstvenici uvjereni u čvrstu uzročnu vezu između uklanjanja beta-amiloida i poboljšanja kognicije. Sve je više dokaza koji upućuju na to da amiloidni plakovi i tau nakupine mogu biti simptomi, a ne nužno i rani okidači demencije.

Neki znanstvenici čak smatraju da su tau proteini, za koje se misli da guše neurone, zapravo prisutni kako bi zaštitili mozak. Ako je to točno, njihovo uklanjanje ne bi riješilo temeljni problem, a moglo bi čak i pogoršati ishod.

Pojedini stručnjaci upozoravaju da smo zapeli u "kolotečini" pristupa usmjerenog na amiloid i tau te da je potrebno razmišljati izvan tih okvira. "Samo zato što beta-amiloid igra određenu ulogu u ranoj fazi - a očito je igra - ne znači da će uklanjanje plaka biti korisno", izjavio je 2024. neurolog Mike Greicius sa Sveučilišta Stanford. "U ispitivanjima vidimo pacijente kojima se uklanja plak, ali bez stvarnog utjecaja na njihovo pamćenje, raspoloženje ili kogniciju."

U travnju ove godine, pregled 17 kliničkih ispitivanja s više od 20.000 sudionika otkrio je da anti-amiloidni lijekovi nisu pokazali klinički značajne pozitivne učinke kod osoba s blagim kognitivnim oštećenjem ili blagom demencijom uzrokovanom Alzheimerovom bolešću. Zahvaljujući pacijentima koji doniraju svoja tijela znanosti, sve smo bliže odgovoru na pitanje jesmo li na krivom tragu, piše index.